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[Visitante (112.0.*.*)]respuestas [Chino ]
Tiempo :2022-10-22
Topoisomerasa: se refiere a una enzima que corrige el número de enlaces de ADN cortando enlaces fosfodiéster en una o ambas hebras de ADN y luego rebobinando y sellándolos. Las topoisomerasas de ADN son una clase de enzimas presentes en el núcleo que pueden catalizar la ruptura y unión de las hebras de ADN, controlando así el estado topológico del ADN, y las topoisomerasas están involucradas en la regulación de plantillas estructurales superenrolladas. Hay dos topoisomerasas principales presentes en los mamíferos. La ADN topoisomerasa I cataliza el cambio del estado topoisomérico de la replicación del ADN formando un corto ciclo de unión a la escisión de una sola cadena; En contraste, la topoisomerasa II cambia el estado topológico del ADN al causar una ruptura transitoria del puente enzimático de doble cadena, que luego se enciende y se vuelve a bloquear. La topoisomerasa II de mamíferos se puede dividir en tipo αII y tipo βII. La actividad antitumoral de los fármacos con toxina topoisomerasa está relacionada con su estabilidad a complejos enzimática-ADN divisibles..Estos fármacos convierten eficientemente las enzimas en fibrotoxinas mediante la estabilización de complejos enzimática-ADN dividibles...
[Visitante (112.0.*.*)]respuestas [Chino ]
Tiempo :2022-10-22
Topoisómero IV Inhibidores de la topoisomerasa IV bacteriana: las características estructurales determinan la actividad Las infecciones resistentes a múltiples fármacos causadas por organismos grampositivos como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina se han convertido en una amenaza grave en los últimos años, con más de 10,600 muertes por año, según un informe de 2019 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Las bacterias gramnegativas como Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp., también requieren especial atención debido a su barrera permeable y bomba de salida sinérgica que expulsa compuestos. ESTAS BACTERIAS, INCLUYENDO ENTEROCOCCUS FAECALIUS Y STAPHYLOCOCCUS AUREUS, PERTENECEN AL GRUPO DE PATÓGENOS "ESKAPE" Y AHORA SE DESCRIBEN COMO ALTAMENTE TÓXICOS Y RESISTENTES A LOS ANTIBIÓTICOS. Son una carga especial para los pacientes con sistemas inmunes comprometidos en los hospitales..Además, la Organización Mundial de la Salud (OMS) y los CDC clasifican patógenos similares a ESKAPE como problemas de salud graves para los cuales se deben descubrir nuevos antimicrobianos. Se estima que 4,95 millones de muertes en 2019 estuvieron relacionadas con la resistencia a los antimicrobianos, con 1,27 millones de muertes atribuibles a esto. Dada la situación actual, se estima que para 2050 se producirán más de 10 millones de muertes humanas al año por infecciones bacterianas, y la mayor parte de esto podría ser consecuencia de la resistencia a los antimicrobianos... . Entre varios objetivos antimicrobianos, las topoisomerasas bacterianas de tipo II, como la ADN ciclotronasa y su topoisomerasa IV congénita (topoIV), se han distinguido como objetivos antimicrobianos maduros y clínicamente importantes. Estas isomerasas consisten en dos subunidades GyrA y dos GyrB (es decir, A2B2) en ADN hemlasa y dos subunidades ParC y dos ParE (es decir, C2E2) en topoIV. A pesar de su alta similitud estructural, están involucrados en diferentes funciones intracelulares en bacterias. La helicasa de ADN introduce hiperbobinas negativas en las moléculas de ADN y elimina las superbobinas positivas que se acumulan frente a las horquillas de replicación y los complejos de transcripción, mientras que topoIV es responsable de eliminar los nudos de ADN y desenrollar los enredos generados durante la recombinación y la replicación..Hace casi veinte años, Hay dos clases principales de inhibidores bien conocidos contra la topoisomerasa bacteriana tipo II: fluoroquinolonas (helimelts de ADN y GyrA y ParC en topoIV, respectivamente) para el dominio catalítico, y aminocumarinas (GyrB y ParE en ADN helicasa y topoIV, respectivamente) para dominios ATPasa. , debido principalmente a mutaciones diana y la consiguiente resistencia bacteriana a los medicamentos.Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos antimicrobianos dirigidos a topoisómeros que carezcan de resistencia cruzada a las 6-fluoroquinolonas existentes... . Como resultado, recientemente se han descubierto dos nuevas clases de inhibidores de la topoisomerasa bacteriana no aptos para la ATP y no libres de quinolina que se dirigen a las helinasas/topoisolasas de ADN, incluidos los llamados "nuevos inhibidores bacterianos de la topoisomerasa" (alias NBTI) y las pirimidinetrionas de quinolina o helicalephalimtrionas. Este último evolucionó a partir del compuesto principal QPT-1 (PNU-286607), descubierto originalmente por Pharmacia. El representante de esta categoría es Zolofodacine (ETX0914), que actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de infecciones causadas por Neisseria gonorrhoeae. El modo de unión de este agente antimicrobiano es completamente diferente al de las quinolonas y NBTI..Sin embargo, en comparación con las fluoroquinolonas que se dirigen tanto a la subunidad GyrA/GyrB de la helicasa de ADN como a la subunidad ParC/ParE de topoIV, el objetivo principal de la zolifludacina es solo la subunidad ParE de la ADN helicasa GyrB y topoIV. Por lo tanto, no existe una resistencia cruzada basada en objetivos con los antimicrobianos quinolónicos... . Las NBTI fueron desarrolladas por primera vez por GlaxoSmithKline y Aventis Pharma. Viquidacin (NXL-101), un NBTI descubierto por Aventis y desarrollado por Novexel, se sometió a ensayos clínicos de fase I; sin embargo, se suspendió debido a problemas de cardiotoxicidad relacionados con HERG, manifestados por la señalización prolongada del QT cardíaco.El NBTI más avanzado es Gipotika (GSK2140944), actualmente en ensayos clínicos de fase III para el tratamiento de la gonorrea urogenital no complicada causada por gonorrea y más comúnmente infecciones del tracto urinario no complicadas (como cistitis aguda) causadas por E. coli. . La gepotidacina exhibe una inhibición equilibrada de doble objetivo de la ADN hemlasa y topoIV en la gonorrea. Durante el tratamiento con Gipotika, se observaron dos mutaciones puntuales, una ParC D86N preexistente y una mutación adicional de GyrA A92T.La presencia de estas mutaciones por sí sola no debilitó significativamente la actividad antimicrobiana, mientras que su presencia simultánea resultó en una disminución de más de 16 veces en la actividad antimicrobiana. También vale la pena mencionar que Gipotikacin completó un ensayo clínico de fase II para el tratamiento de infecciones bacterianas agudas grampositivas de la piel y la estructura de la piel. Similar a la gonorrea, se observaron dos mutaciones puntuales (como ParC V67A y GyrA D83N) en Staphylococcus aureus topoisomerasa que no se demostró que preexistieran en los aislados clínicos de Staphylococcus aureus. Esto muestra claramente que en las bacterias Gram-positivas, el objetivo principal de la gipotika es la ciclocasa de ADN, mientras que en los organismos Gram-negativos, es topoIV, como es el caso de la mayoría de las NBTI..Aunque los resultados microbiológicos de Gipotich son positivos cuando se trata de tratar infecciones causadas por Staphylococcus aureus, desafortunadamente no se han realizado más estudios hasta ahora... Las NBTI constan de tres grupos estructurales. El "lado izquierdo" (LHS; Figura 1b, azul), insertada entre los pares de bases centrales de ADN; El "lado derecho" (RHS; Figura 1b, verde), uniéndose a un bolsillo de unión hidrofóbica no catalítico profundo ensamblado con dos subunidades GyrA y ParC de ADN helicasa y topoIV (Figura 1a), respectivamente; y un enlazador de anillo/doble anillo (Figura 1B, naranja) para proporcionar la geometría espacial correcta del ligando. A diferencia de las fluoroquinolonas, las NBTI se unen a las helicasas de ADN y topoIV en un sitio de unión alternativo que se forma en la interfaz de dos helicasas de ADN GyrA y subunidades topoIV ParC antes de la escisión del ADN.
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